藥物穩(wěn)定性對(duì)藥物具有重要作用，那么，什么是藥物穩(wěn)定性？穩(wěn)定研究的方法又是什么呢？接下讓合測(cè)實(shí)業(yè)為您一一道來(lái)，指導(dǎo)您的藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)。 

一、穩(wěn)定性研究的方法

1.高溫試驗(yàn)

供試品開口置適宜的潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于第5天和第10天取樣，檢測(cè)有關(guān)指標(biāo)。如供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無(wú)顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。

2.高濕試驗(yàn)

供試品置恒濕密閉容器中，于25℃分別于相對(duì)濕度75%±5%及90%±5%條件下放置10天，在第5天和第10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重項(xiàng)。液體制劑可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。

恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過(guò)在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來(lái)實(shí)現(xiàn)。根據(jù)不同的濕度要求，選擇氯化鈉飽和溶液(15.5-60℃，相對(duì)濕度75%±1%)或硝酸鉀飽和溶液(25℃，RH92.5%)。

3.光照試驗(yàn)

供試品開口置在光照箱或其它適宜的光照容器內(nèi)，于照度4500Lx±500Lx條件下放置10天(總照度量為120萬(wàn)Lxh)，在第5天和第10天取樣檢測(cè)，有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射。

二、穩(wěn)定性試驗(yàn)常見問(wèn)題若干

Q1:原料藥穩(wěn)定性測(cè)定粒徑的意義？

答：穩(wěn)定性測(cè)粒徑一般是在 IND 階段，是要對(duì)制劑工藝的確定或優(yōu)化起指導(dǎo)作用。

Q2:穩(wěn)定性微生物考察點(diǎn)怎么設(shè)計(jì)？

答：微生物檢測(cè)的頻率是一年一次。0點(diǎn)，12月，24月，36月。對(duì)于加速試驗(yàn)，在最后一個(gè)點(diǎn)（6月）也要測(cè)試的。

Q3:穩(wěn)定性樣品取出后必須多長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)檢測(cè)完成？

答：多長(zhǎng)時(shí)間完成法規(guī)里并沒有明確的規(guī)定。常規(guī)六個(gè)月內(nèi)的穩(wěn)定性點(diǎn)15天測(cè)試完畢，六個(gè)月以后的穩(wěn)定性點(diǎn)一個(gè)月內(nèi)完成。這里指日歷日，非工作日。

Q4:穩(wěn)定性箱每次短信報(bào)警時(shí)，需要記錄變化前后的溫濕度，并說(shuō)明原因嗎？如果半夜報(bào)警，怎么辦？

答：如果可以的話，穩(wěn)定性箱的管理最好是自動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)，這樣不管什么時(shí)候的數(shù)據(jù)都是有的，即使是半夜報(bào)警。如果能接到電話，那認(rèn)為應(yīng)該是有自動(dòng)系統(tǒng)的。這樣需要把相應(yīng)時(shí)間段的溫濕度記錄打印出來(lái)，并標(biāo)明異常。一般異常會(huì)維持一段時(shí)間，這個(gè)時(shí)候要找出原因，并在記錄中說(shuō)明。如果只是某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的異常，也需要標(biāo)注，但不用處理，這個(gè)時(shí)候可能是某個(gè)變動(dòng)引起來(lái)的。短時(shí)變動(dòng)對(duì)樣品是沒有影響的。

Q5:原研說(shuō)明書很多時(shí)候會(huì)注明30℃以下保存，是不是自制品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性需要做30℃的，不能做25℃的？

答：原研長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件的選擇是取決于產(chǎn)品要在哪里上市，符合哪個(gè)氣候帶。如ICH Q1F中氣候帶Zone IVa的長(zhǎng)期條件就是30℃-65℃條件的，那標(biāo)簽應(yīng)是30℃。但要在中國(guó)使用，如果打算儲(chǔ)存在室溫，那長(zhǎng)期就是25℃-60℃的條件。

Q6:如果在穩(wěn)定性考察期間，穩(wěn)定性箱需要進(jìn)行周期 PQ，空載校驗(yàn)的時(shí)候需要把里面的樣品進(jìn)行轉(zhuǎn)移，這種情況下是否需要就轉(zhuǎn)移這個(gè)步驟對(duì)樣品產(chǎn)生的影響進(jìn)行評(píng)估？

答：樣品轉(zhuǎn)移出來(lái)需要寫變更控制，因此要進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估的內(nèi)容包含在變更控制報(bào)告里。

Q7:做API的穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)經(jīng)常會(huì)參考IF文件中的條件，加速40℃和長(zhǎng)期25℃，質(zhì)量沒有變化，那么標(biāo)準(zhǔn)中貯藏條件可以訂室溫保存嗎？

答：可以定室溫保存。

Q8:如果轉(zhuǎn)移到另外一個(gè)同樣存儲(chǔ)條件的穩(wěn)定性箱，轉(zhuǎn)移這個(gè)過(guò)程時(shí)間較短，是否可以評(píng)估該間歇的時(shí)間不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響？這個(gè)時(shí)間的度該怎么把握呢？

答：是可以評(píng)估的，一般24小時(shí)內(nèi)的偏離是不會(huì)對(duì)樣品有影響的。ICH里面有提到過(guò)這一點(diǎn)。這也是做影響因素實(shí)驗(yàn)的目的，就是看短時(shí)超出范圍對(duì)樣品的影響。不過(guò)還是要確保轉(zhuǎn)移盡快完成，時(shí)間越短，越不會(huì)被質(zhì)疑。

Q9:在進(jìn)行穩(wěn)定性考察的時(shí)候，一般按照市售包裝進(jìn)行留樣，如果是一板一盒，受限于穩(wěn)定性箱的空間，那么是否可以放兩板一盒？

答：不可以。兩板一盒就不是市售包裝。如果將來(lái)要用留樣的樣品進(jìn)行檢測(cè)，包裝不一樣， 就不好評(píng)估結(jié)果。

Q10:原料藥用設(shè)定的包裝包好后，為取樣方便，將同一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的樣品放到紙板桶中進(jìn)行穩(wěn)定性考察，這個(gè)紙板桶允許使用嗎？

答：可以放在紙板桶中。

Q11:空載溫度分布驗(yàn)證是否第一次做就可以，周期性驗(yàn)證時(shí)只要做負(fù)載？

答：只需要做負(fù)載。

Q12:如果穩(wěn)定性考察期恒溫恒濕箱出現(xiàn)了一天的故障，那么樣品取出的時(shí)間需要往后推遲一天嗎？

答：這種情況下是要寫事件報(bào)告或偏差報(bào)告來(lái)評(píng)估這一天的故障對(duì)樣品有多大的影響。如果評(píng)估出來(lái)沒有影響，無(wú)需往后推遲，正常取樣即可。如果評(píng)估出來(lái)有影響或無(wú)法評(píng)估， 可以推遲一天。關(guān)鍵是報(bào)告一定要寫。事實(shí)上穩(wěn)定性點(diǎn)的取樣是有一個(gè)窗口的，一般三個(gè)月前（含3個(gè)月）的點(diǎn)提前不超過(guò)一天，推遲不超過(guò)3天。4個(gè)月之后的點(diǎn)提前和推遲5天都可以接受的，取決于SOP里面怎么定義。這個(gè)不同的公司要求都會(huì)有細(xì)微的差別。

Q13:考察一個(gè)月是按照30天計(jì)算，還是按照一個(gè)月來(lái)算，如2月28天該怎么處理？

答：這是個(gè)特殊的情況。我經(jīng)歷過(guò)的項(xiàng)目中也碰到過(guò)這種情況。為了便于樣品的管理， 我們就以相應(yīng)2月份的日期取樣。比如，8月30日放樣，那2月28日就為6個(gè)月的取樣點(diǎn)。但是我個(gè)人建議在放樣時(shí)考慮這一點(diǎn)，盡量避開前三個(gè)月的取樣點(diǎn)在2月份。3個(gè)月之后的沒有太大影響的（可以參考 14 題）

Q14:一個(gè) OOS 調(diào)查幾個(gè)月時(shí)間，那這個(gè)點(diǎn)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)怎么體現(xiàn)？再如果 OOS 調(diào)查還沒結(jié)束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了呢？

答：一個(gè)穩(wěn)定性點(diǎn)往往是要測(cè)多個(gè)檢項(xiàng)，所以除了OOS的數(shù)據(jù)，其他數(shù)據(jù)正常報(bào)告。OOS的數(shù)據(jù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室調(diào)查直到找到根本原因。如果是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤，那么報(bào)告復(fù)測(cè)的數(shù)據(jù)，哪怕復(fù)測(cè)時(shí)已經(jīng)過(guò)了幾個(gè)月了。如果是確認(rèn)的OOS結(jié)果，那么原始結(jié)果和復(fù)測(cè)結(jié)果都進(jìn)行報(bào)告。如果OOS調(diào)查還沒有結(jié)束，下個(gè)時(shí)間點(diǎn)已經(jīng)到了，那還是正常取樣，正常檢測(cè)。

Q15:穩(wěn)定性考察過(guò)程增加新的考察項(xiàng)目，怎樣確定0天數(shù)據(jù)？

答：如果評(píng)估出來(lái)前面的穩(wěn)定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項(xiàng)目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開始點(diǎn)。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估報(bào)告中要說(shuō)明清楚。若評(píng)估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開始點(diǎn)就是0點(diǎn)數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報(bào)告中要說(shuō)明清楚。

Q16:微生物在加速6個(gè)月的點(diǎn)需不需要檢測(cè)？

答：需要檢測(cè)，加速試驗(yàn)6個(gè)月是最后一個(gè)點(diǎn)。

Q17:穩(wěn)定性考察過(guò)程中在什么情況下會(huì)增加新的考察項(xiàng)目？增加的考察項(xiàng)目的0天數(shù)據(jù)怎么定？

答：有時(shí)在穩(wěn)定性考察中發(fā)現(xiàn)需要增加新的考察項(xiàng)目以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性，如片劑穩(wěn)定性中發(fā)現(xiàn)水分、脆碎度、溶出曲線等指標(biāo)很重要，因此增加了上述指標(biāo)，那么原有的穩(wěn)定性研究資料仍然是很有意義的，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中，應(yīng)進(jìn)行所有項(xiàng)目的考察。這個(gè)問(wèn)題反映出，在設(shè)計(jì)穩(wěn)定性方案時(shí)應(yīng)結(jié)合劑型特點(diǎn)， 國(guó)內(nèi)外該藥物的穩(wěn)定性方案中的考察指標(biāo)進(jìn)行選擇，盡量設(shè)計(jì)充分合理，減少產(chǎn)生后續(xù)增加新考察項(xiàng)目的情況。至于0天數(shù)據(jù)，如果評(píng)估出來(lái)前面的穩(wěn)定性點(diǎn)無(wú)需再增加新的考察項(xiàng)目，那增加的這個(gè)點(diǎn)就是開始點(diǎn)。在穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)估報(bào)告中要說(shuō)明清楚。若評(píng)估出來(lái)前面的點(diǎn)要重做，那么重做的開始點(diǎn)就是0點(diǎn)數(shù)據(jù)。同樣在穩(wěn)定性報(bào)告中要說(shuō)明清楚。

Q18:關(guān)于穩(wěn)定性市售包裝，是否內(nèi)包裝一致就可以？為什么要小盒中盒包裝都一致呢？

答：按照ICH的指導(dǎo)原則，穩(wěn)定性考察時(shí)候的包裝要跟市售時(shí)的包裝一致或相似。還是這個(gè)道理，藥物跟人體的安全相關(guān)，你如果無(wú)法很好的評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，建議還是用一致或相似的包裝，數(shù)據(jù)是最有利的支持。

三、符合ICH指導(dǎo)方針，適合開展各類穩(wěn)定性測(cè)試

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